費城兒童醫院(CHOP)的研究人員開(kāi)發(fā)了一種新的方法來(lái)生產(chǎn)新的抗生素來(lái)對抗耐藥細菌。通過(guò)一種以抗生素為靶標的方法，這種抗生素被一種前藥所掩蓋，細菌本身也會(huì )將其清除。通過(guò)這種方法，研究人員找到了一種能夠開(kāi)發(fā)出新的、有效的抗生素的方法，這種抗生素可以克服耐藥性問(wèn)題。調查結果于今日發(fā)表于電子生活.

“我們發(fā)明了一種‘特洛伊木馬’，它可以讓抗生素不受干擾地接觸到所需的組織，直到細菌本身激活藥物，有效地釋放出一大批抗生素，”CHOP兒科傳染病司司長(cháng)、醫學(xué)博士奧黛麗·R·奧多姆·約翰(Audrey R.Odom John)說(shuō)?！袄媒Y構導向設計，我們開(kāi)發(fā)了一種設計更好抗生素的新方法。鑒于人們日益關(guān)注抗菌藥物的耐藥性，我們認為這是向前邁出的重要一步?！?/p>

抗藥性對公眾健康構成嚴重威脅，一些估計表明，到2050年，抗藥性感染每年將導致多達1000萬(wàn)人死亡。為了應對這一公共健康威脅，科學(xué)家們將需要開(kāi)發(fā)新的、化學(xué)上獨特的抗生素，以規避抗菌藥物的耐藥性，但大多數這樣做的嘗試要么在動(dòng)物或人類(lèi)模型中失敗，要么無(wú)法獲得對所需組織的充分治療。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員采取了一種新的方法，利用細菌新陳代謝，這些過(guò)程是細菌生長(cháng)所必需的。抑制這些過(guò)程的藥物可以消滅細菌，但是抑制這些酶的化學(xué)基團有負電荷，這會(huì )阻止藥物進(jìn)入細胞，從而產(chǎn)生挑戰。

克服這一挑戰的一種方法是用另一種化學(xué)基團化學(xué)掩蔽不受歡迎的負電荷。這一策略被稱(chēng)為“提前服藥”，它增加了一種屏障--“特洛伊木馬”--它掩蓋了負電荷，允許藥物進(jìn)入細胞，然后在吸收過(guò)程中被移除，從而使原來(lái)的抗生素被吸收。然而，前藥也必須對宿主酶產(chǎn)生抗藥性;否則，前藥面膜將過(guò)早被移除，藥物將永遠無(wú)法到達所需的組織。

針對金黃色葡萄球菌，由于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)已被疾病控制和預防中心標記為“嚴重威脅”，研究人員尋找與特定目標相互作用的細菌酶，這些酶不會(huì )與宿主酶相互作用。這樣，他們就能確定兩種酶的特性--GLOB和FrmB--每個(gè)酶都有確定的底物特異性--也就是說(shuō)，它們將與之相互作用的高度特異性分子--更重要的是，這些特性與人類(lèi)酶的特性不同。因此，這些酶可以去除前藥物的添加，激活抗生素，而不讓原藥物首先被宿主降解。

在確定GLOB和FrmB是合適的細菌酶靶點(diǎn)后，研究人員對GLOB和FrmB的三維結構進(jìn)行了表征，從而確定了它們的活性位點(diǎn)，并將使FrmB和GLOB靶向前體藥物的結構導向設計得以進(jìn)行。

約翰說(shuō)：“這項工作為金葡菌特異性前藥的結構導向開(kāi)發(fā)鋪平了道路，并為鑒定額外的微生物前藥激活酶奠定了管道?！薄拔覀冾A計，這些方法將指導新型抗菌藥物的開(kāi)發(fā)，并將導致更強大的抗感染化合物庫，并對人類(lèi)宿主以上的微生物有針對性的特異性?！?/p>